הכאב טרד את האנושות משחר ההיסטוריה. האנושות ניסתה להבין את מקור הכאב והדרכים לטפל בו. ברב החברות העתיקות הכאב נחשב לתופעה הנגרמת על ידי האלים, הרוחות, או דמויות מיתולוגיות אחרות. כפועל יוצא מכך הפכו הכוהנים לרופאים. כבר בכתובים הבבליים אנו מוצאים אזכורים לכאב ולטיפול בו על ידי תפילות לאל אסו ורפואה צימחית.
המצריים גם הם האמינו כי המחלות והכאב מקורו בשדים ורוחות, וכי נתן להוציאן מהגוף דרך זיעה, שתן, נזלת והקאות. המצריים האמינו כי הלב הוא מרכז התחושות בגוף. גם ההודים האמינו כי הלב הוא המקום בו אנו חשים כאב ושימחה. ההודים ראו את הכאב יותר באופן הנפשי, משמע הסבל, ושם גם נמצא הפתרון כמו בתפיסה הבודהיסטית, ע"י תרגול הנפש.
הסינים החלו לפתח את תורתם כנראה כבר לפני ארבעת אלפים שנים. בתפיסתם בגוף כוח בשם "יין" וכוח בשם "ינג". כוחות אלו זורמים בהרמוניה דרך מסלולים בשם "מרדיאנים" לאורך הגוף בצורת אנרגיה הנקראת "צ'י". חוסר האיזון הוא הגורם למחלות וכאב. ע"י אקופונקטורה (תורת הדיקור) ניתן לשחרר את האנרגיה המיותרת, ולהחזיר לאיזון.
היוונים התעמקו בתורת הרפואה, וביניהם היה וויכוח על מקום החושים. במח כמו שהאמין היפוקרטס, לעומת אפלטון שחשב כי הלב הוא המרכז. כמאה שנים לאחר מכן החלו ביוון לכתוב כי העצבים הם מוליכי התחושות והפקודות לתנועה והמח הוא מרכז התחושות והפקודות.
הידע היווני לא הגיע לידי הרומאים במשך ארבע מאות שנים, עד לבואו של גלנוס שהתחנך ביוון ואלכסנדריה. בתוקף תפקידו כרופאו של הקיסר הרומאי מרקוס אורליוס הפך להיות לרופא החשוב ביותר בעולם הקדום. הוא אימץ את התפיסה כי העצבים הם מוליכי התחושות, הפקודות והכאב, אך חשב כי הלב הוא המרכז. תפיסה זו החזיקה מעמד במשך אלפיים שנים, שכל הרופאים והכנסייה הקתולית מצטטים את גלנוס בנושא.
היהודים ובהמשך הנוצרים נתנו לעולם את תפיסת האל האחד ותפיסת החטא והעונש. האל מעניש דרך הכאב. למעשה מקור המילה כאב באנגלית PAIN מקורו מהמילה POENA שמשמעה עונש. ואכן בנצרות סבלו וכאביו של ישו על הצלב מהוווים חלק יסודי מהדת. לכן הקלת הכאב ניתנה לכמרים. והתפילה נתפסה כחלק מהריפוי. התפיסה הזאת הייתה כה חזקה, שלמשל נשים לא הורשו לקבל שיכוך כאב בזמן לידה, מאחר והצו האלוהי, "בעצב תלדי בנים" אסר זאת. רק עם בואה של המלכה וויקטוריה השתנתה הגישה. כשכואב למלכה יכאב לכוהני הדת, וכן אישרו את מתן התרופות להקלת כאבי הלידה.
השימוש בצמחי מרפא היווה חלק מכל התרבויות העתיקות. חלקן של הצמחים אבדו במהלך ההיסטוריה, אך אנו יודעים כי הבבלים והמצרים השתמשו באופיום. הרומאים יצרו טבליות מצמחים שכללו אופיום ומריחואנה. הבבלים, האשורים והמצרים השתמשו גם בטכניקות כרוגיות, כמו קידוח בגולגולת להקלת כאבי ראש. הסינים הוסיפו תרגילים, דיאטות, מאסג'ים, ומוקסות (מעין קטורת מחממת). הרומאים הוסיפו טיפול בחשמל מדגים מהנילוס ודגי הטורפדו, בייחוד לכאבי ראש וכאבים עצביים.
בימי הביניים שב המח ותפס את מקומו כמרכז התחושות והעצבים כמוליכיהם. מבחינת טיפולים לא הושגו הצלחות גדולות מעבר לטיפול בצמחי המרפא. במאה ה-16 רופא צרפתי בשם אמברוז מדווח כי הידוק של רצועה סביב הגפה מפחית דימום וכאב. דיווח ממלחמות נפוליאון ברוסיה מסביר כי הקפאה מעלימה את הכאב בזמן קטיעות גפיים.
המאה התשע עשרה היתה המאה בה חלה הפריצה בטיפול בכאב. המורפין והקודאין הופקו מהאופיום, האספירין הופק לראשונה, ויוצרו המחטים החלולות והמזרקים שאפשרו את מתן התרופות בזריקת. ההרדמה הכללית ע"י אתר, הודגמה לראשונה, כך שניתן היה לבצע ניתוחים ללא כאב. ניתוחים התבצעו תחת היפנוזה והחלו להופיע ניתוחים נוירו-כרוגים לניתוק מסילות עצבים. לקראת סוף המאה נתגלה הרנטגן שאפשר אבחון וטיפול טוב יותר.
באמצע המאה העשרים החלה להתגבש התפיסה המודרנית של רפואת הכאב, שיש לטפל בכאב ולא רק בגורם לו. ספר הרפואה המודרני הראשון שהוקדש כולו לכאב התפרסם ע"י דר בוניקה בשנת 1953. בשנת 1965 פרסמו מלזק ופטריק וול את "תיאורית השער" שמסבירה את ההולכה של הכאב בדרכו מח. המחקרים המודרניים והרפואה המתפתחת אפשרו טיפול טוב יותר בכאב, אם כי עדיין הדרך רחוקה להקלת כאב מושלמת.