לא ניתן לפרט במסגרת זו את מלוא מגוון המנגנונים המוצעים כאחראיים להתפתחות הכאב העצבי, אך ננסה להסביר בשפה פשוטה כמה מהם. כל כאב כרוני מתאפין בהתעצמות של הכאב לאורך זמן.
הסיבה לכך היא התפתחות של רגישות יתר לכאב. תופעה זו של רגישות יתרה מתפתחת לאורכה של מערכת העצבים. כל גירוי כאב מתמשך גורם לשינויים באיזור קולטני הכאב ברקמה הפגועה, בגופי התא העצבי, בחוט השידרה ובמרכזי הכאב במח.
דוגמה פשוטה לכך היא למשל כוויה, שבה מירב השינוי הוא ברמת הקולטנים ותופעה דלקתית סביבה.
השינויים הללו גורמים להתעצמות תחושת הכאב מכל נגיעה ולו הקטנה ביותר.
באופן נורמלי לגוף יש מנגנוני תיקון ודיכוי שמעלימים את השינויים הנ"ל (כי אחרת היינו ממשיכים לסבול מכל כאב שחווינו בחיינו). בפגיעות עצביות המנגנונים הרבה יותר משמעותיים והשינויים נמשכים לאורך זמן. מאחר והמערכת העצבים, האחראית על ההעצמה של הכאב והפסקתו בהמשך היא הנפגעת, התיקון קשה יותר ולפעמים לא מתאפשר. מבחינה מכנית ניתן לדמות את מערכת העצבים כמערכת של חוטי טלפון מבודדים הנעים יחדיו בצברים בתוך צינורות שמוליכות אותם מהמח לרקמות ומהרקמות חזרה למח. בזמן של פגיעה בעצב יכולים להיווצר מספר מצבים שבהם יש הרס מוחלט או חלקי של כל אחד מחלקי המערכת. רקמת עצב יכולה לגדול שוב במידה ורק השלוחות והרקמות סביבן נפגעו, ואילו גוף התא לא נפגע. קצב הגדילה של עצב הוא כ1-2 מ"מ ליממה, והגידול מחדש יכול לכן לקחת זמן רב (פגיעה בעצב באיזור הישבן יכולה לקחת עד שלש שנים להחלים ולאפשר לשלוחות העצב לגדול חזרה לכף הרגל). הגדילה מחדש של עצב היא חלק מההחלמה, אך לפעמים הם חלק מהבעיה.
שלוחות העצב (אקסון) הגדלות מחדש לא תמיד גדלות בצורה סדירה. לחלקן אין רקמות בידוד, כך שהן יוצרות מעין קצר עם שלוחות אחרות לא מבודדות. על ידי כך גורמות לתחושה שאינה כאב לעבור למסלול של כאב או להיפך. כאשר רקמות החיבור המובילות את שלוחות העצב נהרסות השלוחות שגדילות מחדש ממשיכות לגדול ללא אבחנה ויוצרות מיבנה כדורי הנקרא נוירומה שרגיש לכל מגע ולעיתים מופעל באופן עצמוני וגורם לכאב עז. השינויים במערכת העצבית אינם רק מבניים, רובם הם בשינויים כימיים המתרחשים על מעטפות התאים ובגופי התא. השינויים הללו גורמים לתאים לפתח גריות יתר (היפראקסיטביליות) של העצב (משמעו כי גירוי שבדרך כלל לא היה מועבר דרך העצב, עתה יכול לעבור וביתר עוצמה). נראה כי לתעלות נתרן סידן ואחרות קיים חלק מרכזי בהתהוותה של גריות היתר ההיקפית (מנגנונים אלו חשובים להבנה של דרך פעילותן של תרופות הפועלות כנגד כאב עצבי). בנוסף מתפתחת גריות יתר של תאי עצב תחושתיים בחוט השדרה, ויתכן שגם באתרים גבוהים יותר במערת העצבים המרכזית. שינויים אלו מושרים על ידי חומצה אמינית בשם גלוטמאט וכנראה שגם על-ידי חומרים אחרים.
מנגנון חשוב נוסף הנפגע בזמן פגיעה עצבית הן המערכות המדכאות הולכה במערכת העצבית. באופן נורמלי ישנם מסלולים עצביים במח ומסלולים היורדים מהמח לחוט השידרה, שתפקידם הוא לדכא את ההולכה של גירויים מהרקמות לכיוון המח (כדי לדכא גירויים בלתי פוסקים כמו לדוגמא תחושת מגע הבגד על גופינו). בפגיעה עצבית יש ירידה בפעילותן של מערכת אלו שחלקן מדכא הולכת כאב. חלקן של התרופות מנסה לטפל דרך המנגנונים הללו, אם כי מנגנונים אלה טרם הובהרו די צרכם.